MODÈLES MURINS D’ÉTUDE DE LA MALADIE DU GREFFON CONTRE L'HÔTE (GVHD) OU DE LA RECHUTE DES HÉMOPATHIES MALIGNES (GVL) (LAL/LAM)
- Développement préclinique
- LAL
- LAM
- Thérapie cellulaire
- Immunothérapie
- Recherche préclinique (TRL 4-5)
Modèles murins de transplantation allogénique pour l'étude de nouveaux traitements ayant pour objet de prévenir ou traiter la réaction du greffon contre l'hôte ("GvHD") ou de stimuler la réponse antitumorale induite par les cellules T du donneur (effet anti-leucémique du greffon, "GvL").
Le modèle permet d'étudier de nouvelles solutions thérapeutiques allant de l'identification de la cible à la validation de candidats médicaments.
Description
Périmètre des activités de recherche
Recherche préclinique in vivo utilisant un modèle murin mimant les patients atteints de leucémies (LAM et LAL) ou de lymphomes, traités par greffe allogénique, dans le cas de la maladie du greffon contre l'hôte ou de la rechute :
- Mécanismes d'action
- Identification et validation de cibles
- Criblage de candidats médicaments
- Evaluation du potentiel thérapeutique (i.e. efficacité)
- Evaluation de la toxicité (pré-réglementaire)
Conduite des études
Les étapes :
- Identification des modèles animaux pertinents en fonction de la question posée, incluant des modèles de GVH aigue ou chronique induites par des incompatibilités antigéniques majeures ou mineures, choix du modèle le plus pertinent d’hémopathies malignes
- Définition des conditions expérimentales permettant de tester l’hypothèse ou la question scientifique, incluant l’utilisation de contrôle syngénique ou de greffe allogénique sans cellules T et définition des modalités d’évaluation de la réponse (imagerie petit animal, bioluminescence, microscopie conventionnelle, confocale, biphotonique, cytométrie de flux ou de masse, transcriptomique globale ou en cellules uniques) et des marqueurs pertinents de réponse
- Préparation des demandes réglementaires pour la mise en œuvre de l’experimentation animale après rédaction du plan expérimental détaillé
- Mise en œuvre des expérimentations après planification de l’étude, organisation de réunion intermédiaire pour le suivi du projet et des résultats
- Analyse finale et communication des résultats et des conclusions
Infrastructure de recherche
Plateformes expérimentales et d'analyse :
- Animalerie
- Plateforme de cytométrie, imagerie, séquençage
- Cytomètre et trieur disponible dans l’équipe
- Séquençage ARN en cellules uniques par la technologie 10X genomics (CITE-seq, scRNA-seq, scATAC-seq, TCR-seq)
- Une ingénieure en bioinformatique pour l’analyse des résultats
Spécifications
La plateforme
Modèles précliniques murins de transplantation allogénique
Les études
Modèle de GVH aigue par incompatibilité majeure (Balb/c dans C57Bl/6 ou C3H dans C57Bl/6) :
- Score clinique de GVH
- Score histologique des tissus lésés
- Phénotypage immunitaire sanguin ou tissulaire (cytométrie)
- Microscopie confocale ou par immunofluorescence
Modèle de GVH aiguë par incompatibilité mineure multiple (C3H/SW dans C57Bl/6) ou unique (Matahari dans C57Bl/6) :
- Score clinique de GVH
- Score histologique des tissus lésés
- Phénotypage immunitaire sanguin ou tissulaire (cytométrie)
- Microscopie confocale ou par immunofluorescence
Modèle de réponse anti-tumorale par injection de cellules leucémiques µMyc (LAL B) dans les modèles d’allogreffe ci-dessus :
- Evaluation de l’infiltration tumorale par cytométrie (moelle, ganglion, rate)
- Evaluation de l’infiltration tumorale par microscopie
- Mesure de l’apoptose des cellules tumorales par sonde rapportrice de l’activité caspase 3 (µMyc-DEVD)
Exemples de partenariats
TNFR2 blockade for modulation of antitumor immune response after hematopoietic stem-cell transplantation – Blocking the tumor necrosis factor receptor-type 2 (TNFR2) pathway induces the complete loss of the protective function of regulatory T cells (Tregs) in a model of graft-versus-host disease (GVHD) prevention that relies on Treg-based cell therapy. In this study, we tested the possibility of amplifying the antitumor response by targeting TNFR2 in a model of tumor relapse following hematopoietic stem-cell transplantation, a clinical situation for which the need for efficient therapeutic options is still unmet.
Partenaire : IMRB, Inserm - Université Paris-Est Créteil Val de Marne, Créteil (Pr José Cohen)
Modalités
Entité OPALE
U976 - HIPI
Contact
Dr Sandrine PalcyResponsable du Business Development