CANTHER (UMR-9020/1277)

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CANTHER (UMR-9020/1277)

Notre équipe intitulée « Facteurs de persistance des cellules leucémiques » s’est focalisée sur la découverte de facteurs contribuant à la persistance à long terme des cellules leucémiques comme la dormance tumorale, et à la caractérisation de marqueurs génomiques prédictifs de l’évolution des hémopathies malignes.

L’équipe est située à l’Institut pour la Recherche sur le Cancer de Lille (IRCL) pour les études de biologie cellulaire ainsi que dans le laboratoire d’hématologie et des technologies de séquençages génomiques à haut débit (CHU de Lille) pour la mise à disposition d’une banque de cellules tumorales de patients et pour les activités de biologie moléculaires translationnelles.

L’équipe est historiquement liée au département d’hématologie clinique (CHU), au laboratoire d’hématologie et au département de cytogénétique. Plusieurs membres de l’équipe sont affiliés au CHU et des projets de recherche sont directement issus de ce haut degré d’intégration.

Pr Salomon Manier

Responsable de l'Entité

Dr Nicolas Duployez

Pr Claude Preudhomme

Dr Jerome Kluza

Contact

Email : SALOMON.MANIER@chu-lille.fr

Laboratoire Canther
UMR9020 CNRS – UMR1277 Inserm Université de Lille – CHU Lille
1, place de Verdun
59045 LILLE Cedex - France

Visiter le site web

Expertise Axes de recherche Thérapie Contributions Sélection de publications Écosystème

Syndromes MDS/NMP
Néoplasies myéloïdes/lymphoïdes avec éosinophilie et gènes de fusion impliquant une tyrosine kinase
Leucémies aiguës indifférenciées ou de phénotype mixte (LAPM)
Macroglobulinémie de Waldenström (MW)
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Sarcome myéloïde
Syndromes de prédisposition aux leucémies

L'éradication de la dernière cellule tumorale a été le Saint-Graal de la recherche sur le cancer pendant des décennies. L'idée était que si seules quelques cellules cancéreuses persistantes demeuraient dans l'organisme, une rechute se produirait inévitablement. Ainsi, la compréhension des mécanismes qui permettent la persistance à long terme de ces cellules permettrait d'éviter les rechutes. Pour aborder la question de la persistance dans la leucémie humaine, nous avons construit notre équipe de recherche autour de trois axes scientifiques stratégiques.

Facteurs de dormance tumorale et de persistance à long terme dans la leucémie

Le premier axe visait à découvrir, à l'aide de modèles expérimentaux et de cohortes de patients, les facteurs qui régissent la dormance tumorale et la persistance à long terme de la maladie résiduelle minimale (MRD) dans la leucémie.

Les résultats ont spécifiquement mis en évidence le rôle de l'immunoscape, du stemness et du métabolisme tumoral, ainsi que leurs modifications en réponse aux traitements, y compris la chimiothérapie et les thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase.

Marqueurs génomiques des hémopathies malignes

Le deuxième axe était consacré à l'évaluation systématique de nouveaux marqueurs génomiques du pronostic dans les hémopathies malignes, notamment la LAM, le SMD et la maladie de Waldenstrom. Les chercheurs ciblent la caractérisation de marqueurs prédictifs de l'échec du traitement et de la rechute dans les hémopathies malignes qui peuvent être facilement transposés dans la routine quotidienne. La biobanque de nombreux essais cliniques prospectifs nationaux est réalisée par notre équipe à la banque de cellules tumorales. Cet axe a récemment évolué vers une caractérisation fonctionnelle des cellules leucémiques, telle que la résistance aux médicaments et le caractère souche de la leucémie, qui sont actuellement étudiées dans des cohortes de patients prospectives provenant de groupes d'étude nationaux tels que ALFA, GFM et CONECT-AML.

Nouvelles stratégies thérapeutiques

Le troisième axe étudie de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler la MRD. Nous développons de nouveaux médicaments qui ciblent l'interaction facteur de transcription/ADN en collaboration avec des chimistes pour cibler les interactions protéine/protéine dans les cellules tumorales dormantes, ainsi que des immunothérapies synthétiques.

Thérapie ciblée
Immunothérapie
CAR-T cells

Scientifiques

Définition de marqueurs pronostiques génomiques pour la LAM et le SMD
Contribution à la validation du score LCS17 stemness dans les leucémies aiguës myéloblastiques de l'enfant et de l'adulte
Identification de lésions génétiques germinales prédisposant au développement de la LAM et du SMD
Implication du métabolisme mitochondrial dans l'effet thérapeutique des inhibiteurs de tyrosine kinase
Identification du mécanisme par lequel CDK8 contrôle STAT3
Identification de composés qui bloquent l'interaction PD-L1/PD-1 (voir brevet)
Identification de petites molécules ciblant HOXA9 dans la LAM
Développement de modèles expérimentaux de dormance tumorale

Médicales

Identification de nouvelles anomalies génétiques définissant la LAM
Définition de marqueurs pronostiques génomiques de la LAM pour la stratification du traitement
Validation de marqueurs de la maladie résiduelle dans la LAM pour guider le traitement et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Vasseur L, Fenwarth L, Lambert J, de Botton S, Figeac M, Villenet C, Heiblig M, Dumas PY, Récher C, Berthon C, Lemasle E, Lebon D, Lambert J, Terré C, Celli-Lebras K, Dombret H, Preudhomme C, Cheok M, Itzykson R, Duployez N. LSC17 score complements genetics and measurable residual disease in acute myeloid leukemia: an ALFA study. Blood Adv. 2023;7(15):4024-4034. doi:10.1182/bloodadvances.2023010155
Duployez N, Vasseur L, Kim R, Largeaud L, Passet M, L’Haridon A, Lemaire P, Fenwarth L, Geffroy S, Helevaut N, Celli-Lebras K, Adès L, Lebon D, Berthon C, Marceau-Renaut A, Cheok M, Lambert J, Récher C, Raffoux E, Micol JB, Pigneux A, Gardin C, Delabesse E, Soulier J, Hunault M, Dombret H, Itzykson R, Clappier E, Preudhomme C. UBTF tandem duplications define a distinct subtype of adult de novo acute myeloid leukemia. Leukemia. 2023;37(6):1245-1253. doi:10.1038/s41375-023-01906-z
Leleu-Chavain N, Regnault R, Ahouari H, Le Biannic R, Kouach M, Klupsch F, Magnez R, Vezin H, Thuru X, Bailly C, Goossens JF, Millet R. Antioxidant Properties and Aldehyde Reactivity of PD-L1 Targeted Aryl-Pyrazolone Anticancer Agents. Molecules. 2022 May 21;27(10):3316. doi: 10.3390/molecules27103316. PMID: 35630791; PMCID: PMC9143004.
Le Biannic R, Magnez R, Klupsch F, Leleu-Chavain N, Thiroux B, Tardy M, El Bouazzati H, Dezitter X, Renault N, Vergoten G, Bailly C, Quesnel B, Thuru X, Millet R. Pyrazolones as inhibitors of immune checkpoint blocking the PD-1/PD-L1 interaction. Eur J Med Chem. 2022 Jun 5;236:114343. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114343. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35429911.
Shaik FA, Lewuillon C, Guillemette A, Ahmadian B, Brinster C, Quesnel B, Collard D, Touil Y, Lemonnier L, Tarhan MC. Pairing cells of different sizes in a microfluidic device for immunological synapse monitoring. Lab Chip. 2022 Mar 1;22(5):908-920. doi: 10.1039/d1lc01156a. PMID: 35098952.
Farfariello V, Gordienko DV, Mesilmany L, Touil Y, Germain E, Fliniaux I, Desruelles E, Gkika D, Roudbaraki M, Shapovalov G, Noyer L, Lebas M, Allart L, Zienthal-Gelus N, Iamshanova O, Bonardi F, Figeac M, Laine W, Kluza J, Marchetti P, Quesnel B, Metzger D, Bernard D, Parys JB, Lemonnier L, Prevarskaya N. TRPC3 shapes the ER-mitochondria Ca2+ transfer characterizing tumour-promoting senescence. Nat Commun. 2022 Feb 17;13(1):956. doi: 10.1038/s41467-022-28597-x. PMID: 35177596; PMCID: PMC8854551.
Kluza J, Peugnet V, Daunou B, Laine W, Kervoaze G, Rémy G, Loyens A, Maboudou P, Fovez Q, Grangette C, Wolowczuk I, Gosset P, Garçon G, Marchetti P, Pinet F, Pichavant M, Dubois-Deruy E. A New Strategy to Preserve and Assess Oxygen Consumption in Murine Tissues. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(1):109. doi:10.3390/ijms23010109
Duployez N, Largeaud L, Duchmann M, Kim R, Rieunier J, Lambert J, Bidet A, Larcher L, Lemoine J, Delhommeau F, Hirsch P, Fenwarth L, Kosmider O, Decroocq J, Bouvier A, Le Bris Y, Ochmann M, Santagostino A, Adès L, Fenaux P, Thomas X, Micol JB, Gardin C, Itzykson R, Soulier J, Clappier E, Recher C, Preudhomme C, Pigneux A, Dombret H, Delabesse E, Sébert M. Prognostic impact of DDX41 germline mutations in intensively treated acute myeloid leukemia patients: an ALFA-FILO study. Blood. 2022;140(7):756-768. doi:10.1182/blood.2021015328
Fenwarth L, Thomas X, de Botton S, Duployez N, Bourhis JH, Lesieur A, Fortin G, Meslin PA, Yakoub-Agha I, Sujobert P, Dumas PY, Récher C, Lebon D, Berthon C, Michallet M, Pigneux A, Nguyen S, Chantepie S, Vey N, Raffoux E, Celli-Lebras K, Gardin C, Lambert J, Malfuson JV, Caillot D, Maury S, Ducourneau B, Turlure P, Lemasle E, Pautas C, Chevret S, Terré C, Boissel N, Socié G, Dombret H, Preudhomme C, Itzykson R. A personalized approach to guide allogeneic stem cell transplantation in younger adults with acute myeloid leukemia. Blood. 2021;137(4):524-532. doi:10.1182/blood.2020005524
Touil Y, Latreche-Carton C, Bouazzati HE, Nugues AL, Jouy N, Thuru X, Laine W, Lepretre F, Figeac M, Tardivel M, Kluza J, Idziorek T, Quesnel B. p65/RelA NF-κB fragments generated by RIPK3 activity regulate tumorigenicity, cell metabolism, and stemness characteristics. J Cell Biochem. 2022;123(3):543-556. doi:10.1002/jcb.30198

National

Européen

Moyens de recherche

Fluorimétrie à balayage différentiel (NanoDSF)

Plate-forme de chimie intégrative et de biologie (ICBP)

Directeur scientifique : Xavier Thuru (xavier.thuru@univ-lille.fr). Responsable technique : Romain Magnez (romain.magnez@inserm.fr).

NanoDSF est la méthode de choix pour une mesure rapide et précise de la stabilité des protéines. Elle détecte les changements de fluorescence du tryptophane, un acide aminé hydrophobe présent dans les protéines. Cette fluorescence dépend fortement de l'environnement proche de l'acide aminé. Dans une protéine ayant une conformation correcte, il est situé dans le cœur hydrophobe de la protéine et est protégé de l'environnement aqueux du solvant. Lors du dépliage, le tryptophane est exposé, ce qui modifie la fluorescence. Le dépliage des protéines peut donc être enregistré par une approche sans étiquetage préalable.

Tycho NT.6 de NanoTemper Technologies GmbH (Munich, Allemagne) est un outil automatisé unique pour la mesure de la qualité relative, de la stabilité thermique, de la similarité et de la fonctionnalité des échantillons de protéines natives en solution. En 3 minutes, il fournit des informations détaillées sur la présence, la qualité et la fonctionnalité des protéines.

Cet équipement est optimal pour le développement de méthodes de préservation des protéines et pour le contrôle de leur dégradation. Il permet également un dépistage rapide des interactions.

Interactions moléculaires

Plate-forme de chimie intégrative et de biologie (ICBP)

Directeur scientifique : Xavier Thuru (xavier.thuru@univ-lille.fr). Responsable technique : Romain Magnez (romain.magnez@inserm.fr).

Basée sur les principes de la thermophorèse, la MicroScaleThermophoresis permet la détection d'interactions moléculaires entre biomolécules de nature physico-chimique différente, purifiées ou non.

L'équipement que nous avons acquis (Monotih NT.115) permet de détecter les variations de motilité d'une molécule fluorescente (naturellement ou par marquage fluorescent) soumise à un micro-gradient de température créé dans un capillaire, en présence de concentrations croissantes d'un interactant spécifique. L'exploitation des propriétés thermophorétiques d'un composé pour des études d'interactions moléculaires est innovante.

FRET/TR-FRET

Plateforme d'analyse des interactions (FRET et TR-FRET)

Directeur scientifique : Xavier Thuru (xavier.thuru@univ-lille.fr). Responsable technique : Romain Magnez (romain.magnez@inserm.fr).

Le réseau d'interactions protéiques est d'une importance majeure chez les organismes supérieurs. Le séquençage du génome a révélé un nombre relativement faible de gènes, ce qui suggère que la complexité biologique ne se reflète pas dans le nombre de gènes, mais dans le nombre d'interactions protéine-protéine physiologiquement pertinentes. Plusieurs techniques sont capables de détecter les interactions protéine-protéine de manière dynamique. Parmi celles-ci, les techniques basées sur le FRET (Fret).

La plateforme offre donc un ensemble d'outils, de technologies et de compétences associées pour l'analyse quantitative et qualitative des interactions protéine/protéine. La plate-forme est complémentaire des plates-formes de biologie structurale et des plates-formes d'analyse physico-chimique des interactions.

Nous disposons de nos propres plasmides permettant le greffage de fluorophores (CFP et YFP) sur le Cter ou le Nter de votre protéine d'intérêt pour le FRET classique et la possibilité de réaliser du TR-FRET avec des protéines marquées (his, biotinylées, etc.).

Génomique

Plateforme d'analyse génomique des tumeurs malignes myéloïdes

Contacts : Pr Claude Preudhomme (claude.preudhomme@chu-lille.fr) & Dr Nicolas Duployez (nicolas.duployez@chu-lille.fr).

La plateforme a une expertise dans l'annotation génétique de grandes cohortes rétrospectives ou prospectives de patients atteints de tumeurs malignes myéloïdes et dans la détection de l'hématopoïèse clonale. Elle est impliquée dans des analyses génomiques pour des groupes coopératifs (ALFA, GFM) de patients adultes et pédiatriques (CONECT-AML). Les analyses comprennent des annotations diagnostiques ainsi que la surveillance de la maladie résiduelle.

Échantillons biologiques

Essai clinique

LAM

Ressources biologiques des essais ALFA (propriété d'ALFA).

Registre/observatoire

LAM

Observatoire du LAM des Hauts de France (Pr Claude Preudhomme).

Registre/observatoire

Données cliniques

Observatoire LAM des Hauts de France (Pr Claude Preudhomme).

Offres de recherche partenariale

PLATEFORME D’ANNOTATIONS GÉNOMIQUES DE COHORTES DANS LE CADRE D'ESSAIS CLINIQUES DE PHASE I A III (LAM/SMD/ SYNDROMES DE PRÉDISPOSITIONS AUX LEUCÉMIES)

PLATEFORME D’ANNOTATIONS GÉNOMIQUES ET D’ANALYSE RÉTROSPECTIVE DE COHORTES LAM