MODÈLES PRÉCLINIQUES POUR LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX TRAITEMENTS DES NÉOPLASIES MYÉLOPROLIFÉRATIVES
- Développement préclinique
- NMP
- SMD
- LMMJ
- Thérapie ciblée
- Chimiothérapie
- Recherche préclinique (TRL 4-5)
Modèles in vitro et in vivo des néoplasies myéloprolifératives pour les tests précliniques permettant la sélection et la validation de candidats médicaments.
Notre équipe utilise des modèles in vitro tels que des lignées porteuses, de manière isogénique, des mutations initiatrices de NMP. Ceci permet de tester l’impact d’une mutation avec l’avantage et les inconvénients des lignées.
Nous utilisons également des prélèvements de malades, sanguins le plus souvent car les cellules malades sont circulantes dans les NMP. Ces cellules sont étudiées dans des tests de culture liquide ou clonogénique, avec ou sans tri CD34. L’avantage est de pouvoir comparer le devenir de cellules directement issues des malades, porteuses des anomalies relevantes. Dans les différents tests on peut comparer le devenir et la sensibilité aux drogues des cellules malades et des cellules normales résiduelles, issues du même patient.
Description
Périmètre des activités de recherche
Recherche préclinique utilisant différents modèles spécifiques de leucémie myéloïde ou NMP pour tester des candidats médicaments :
- Démonstration du mécanisme d'action
- Evaluation d'efficacité
- Evaluation de la toxicité
Conduite des études
Les étapes :
- Conception et rédaction du plan d’étude
- Organisation, mise en œuvre et conduite des études
- Analyse et communication des résultats
Infrastructure de recherche
Plateformes expérimentales et d'analyse :
- Cytométrie de flux
- Génomique
- Culture cellulaire
Modèles :
- Modèles murins leucémiques
- Cellules primaires de patients NMP : cellules hématopoïétiques sanguines ou médullaires, cellules stromales.
- Lignées de leucémies secondaires à des NMP
Spécifications
La plateforme
Ensemble d'études précliniques utilisant des modèles in vitro et in vivo des NMP.
Les études
Les études in vitro sont menées soit en milieu liquide, soit en milieu semi-solide (culture clonogénique) sur des cellules mononucléées totales ou bien triées sur le CD34. Un modèles murin porteur de la mutation JAK2 initiatrice de NMP est aussi utilisé dans l’entité.
Evaluation de l'activité anti-leucémique des candidats médicaments :
- Survie cellulaire ou taux d’apoptose
- Nombre de colonies et rapport par rapport au non-traité
- % de colonies résiduelles sous traitement et porteuses de la mutation initiatrice
- Charge allélique de la mutation initiatrice et des mutations additionnelles après culture avec le candidat médicament
- Modèle murin : suivi des paramètres sanguins et de la survie des souris
Mécanisme d'action de l'activité anti-leucémique du candidat médicament :
- Etude des voies de signalisation activées par les mutations initiatrices
Evaluation de la toxicité du candidat médicament :
- Mêmes items que pour l’activité anti-leucémique mais portant sur la population non mutée des prélèvements de patients
- Survie, apoptose, clonogénicité sur des prélèvements de sujets sains obtenus auprès de l’EFS
Exemples de partenariats
Etude de l’efficacité du Ropeg Interferon alpha sur les cellules de NMP mutées JAK2 - Test de l’action antiproliférative sur des lignées mutées JAK2 et inhibition de la pousse clonogène des progéniteurs hématopoïétiques mutés JAK2. Comparaison avec la forme de référence d’Interféron alpha pégylé.
Partenaire : AOP Orphan
Tester l’efficacité d’un inhibiteur de MDM2 dans les NMP - Tests in vitro et in vivo dans des modèles de NMP mutés JAK2 de l’efficacité de l’inhibiteur de MDM2
Partenaire : KARTOS
Modalités
Entité OPALE
INSERM UMR-S 1131 (UMR-1131)
![Stéphane Giraudier](/media/utilisateur/images/20240216101303_13_U1131_S-Giraudier.jpg)
Responsable de l'Entité
Contact
![Sandrine Palcy](/media/utilisateur/images/20231114213851_Sandrine_Palcy.jpg)
Responsable du Business Development