GenCellDis (UMR-944)

Six équipes de l'unité INSERM/CNRS U944/UMR7212 "Génomes et Biologie Cellulaire Thérapeutique" (GenCellDis) ont pour thématique la recherche sur les leucémies aiguës et syndrome apparentés.

Pr Jean Soulier

Responsable de l'Entité

Contact

Email : jean.soulier@aphp.fr

Hôpital Saint-Louis
Institut de Recherche Saint-Louis (IRSL)
Bâtiment Jean Bernard
1, avenue Claude Vellefaux
75010 PARIS - France

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Expertise Axes de recherche Thérapie Contributions Sélection de publications Écosystème

Aplasies médullaires acquises
Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Syndromes de prédisposition aux leucémies

Nos grands thèmes de recherche portent sur l'oncogenèse des leucémies et les thérapies ciblées, les modèles précliniques ; l'insuffisance/aplasie de la moelle osseuse et la prédisposition aux leucémies ; la résistance aux traitements. Nos études relient plusieurs de ces domaines et ont des implications fréquentes dans la recherche translationnelle, en collaboration avec les groupes de recherche clinique.

Groupes de recherche

Génome and cancer – Responsables : Pr Jean Soulier et Pr Emmanuelle Clappier

Compréhension des facteurs d'évolution clonale, de progression tumorale et de rechute dans la leucémie aiguë humaine. Les études se concentrent sur deux maladies humaines de prédisposition à la transformation tumorale progressive, de la préleucémie à la leucémie et de la leucémie à la rechute, l'anémie de Fanconi (FA) et autres insuffisances médullaires (Pr Jean Soulier) et la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL, Pr Emmanuelle Clappier).

Mécanismes moléculaires du développement de la leucémie myéloïde aiguë – Responsable : Dr Alexandre Puissant ; Pr Raphaël Itzykson

Approche globale pour déchiffrer les réponses cellulaires altérées des cellules leucémiques utilisant des stratégies de criblage à grande échelle, de génomique fonctionnelle et de protéomique appliquées à des modèles murins pré-cliniques.

Pathologie moléculaire– Responsable : Pr Hugues de Thé

La leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) est un modèle simple de cancer, car elle semble être principalement une maladie monogénique due à la protéine de fusion PML/RARA. PML/RARA est un répresseur transcriptionnel qui inhibe la différenciation myéloïde et favorise la survie et la prolifération des progéniteurs myéloïdes précoces. Les travaux actuels sur cette maladie portent sur l'exploration des bases de l'initiation de la LPA par la dérégulation de la voie de signalisation de l'acide rétinoïque.

Une nouvelle thématique majeure de l’équipe est la réponse ultraprécoce au traitement par chimiothérapie des LAM.

Identification et ciblage des régulateurs extrinsèques des tumeurs malignes myéloïdes– Responsables : Dr Lina Benajiba et Dr Camille Lobry

Application de technologies descriptives et fonctionnelles de pointe à grande échelle à des modèles physiopathologiques de LAM, pour une meilleure compréhension des mécanismes de l'oncogenèse myéloïde dans la moelle osseuse, afin d'exploiter thérapeutiquement la plasticité clonale induite par l'environnement et prévenir le développement et/ou la persistance de la LAM.

Thérapie ciblée
Immunothérapie
Médecine de précision
Chimiothérapie

Identification de nouveaux sous-types oncogéniques de LAL. Évolution clonale dans les xénogreffes. (Pr Emmanuel Clappier)
Laboratoire français de référence pour l'anémie de Fanconi. Physiopathologie des insuffisances hématopoïétiques et de la leucémogenèse secondaire. (Pr Jean Soulier)
Compréhension des bases de la transformation leucémique par la protéine de fusion PML/RARA et la thérapie à l'arsenic ou à l'acide rétinoïque. (Pr Hugues de Thé)
Déchiffrement de l'assemblage biochimique et de la (des) fonction(s) normale(s) des corps nucléaires de la PML. (Pr Hugues de Thé)

Sebert M, Gachet S, Leblanc T, Rousseau A, Bluteau O, Kim R, Ben Abdelali R, Sicre de Fontbrune F, Maillard L, Fedronie C, Murigneux V, Bellenger L, Naouar N, Quentin S, Hernandez L, Vasquez N, Da Costa M, Prata PH, Larcher L, de Tersant M, Duchmann M, Raimbault A, Trimoreau F, Fenneteau O, Cuccuini W, Gachard N, Auger N, Tueur G, Blanluet M, Gazin C, Souyri M, Langa Vives F, Mendez-Bermudez A, Lapillonne H, Lengline E, Raffoux E, Fenaux P, Adès L, Forcade E, Jubert C, Domenech C, Strullu M, Bruno B, Buchbinder N, Thomas C, Petit A, Leverger G, Michel G, Cavazzana M, Gluckman E, Bertrand Y, Boissel N, Baruchel A, Dalle JH, Clappier E, Gilson E, Deriano L, Chevret S, Sigaux F, Socié G, Stoppa-Lyonnet D, de Thé H, Antoniewski C, Bluteau D, Peffault de Latour R, Soulier J. Clonal hematopoiesis driven by chromosome 1q/MDM4 trisomy defines a canonical route toward leukemia in Fanconi anemia. Cell Stem Cell. 2023 Feb 2;30(2):153-170.e9.
Bluteau O, Sebert M, Leblanc T, Peffault de Latour R, Quentin S, Lainey E, Hernandez L, Dalle JH, Sicre de Fontbrune F, Lengline E, Itzykson R, Clappier E, Boissel N, Vasquez N, Da Costa M, Masliah-Planchon J, Cuccuini W, Raimbault A, De Jaegere L, Adès L, Fenaux P, Maury S, Schmitt C, Muller M, Domenech C, Blin N, Bruno B, Pellier I, Hunault M, Blanche S, Petit A, Leverger G, Michel G, Bertrand Y, Baruchel A, Socié G, Soulier J. A landscape of germ line mutations in a cohort of inherited bone marrow failure patients. Blood. 2018 Feb 15;131(7):717-732.
Kim R, Bergugnat H, Larcher L, Duchmann M, Passet M, Gachet S, Cuccuini W, Lafage-Pochitaloff M, Pastoret C, Grardel N, Asnafi V, Schäfer BW, Delabesse E, Itzykson R, Adès L, Hicheri Y, Chalandon Y, Graux C, Chevallier P, Hunault M, Leguay T, Huguet F, Lhéritier V, Dombret H, Soulier J, Rousselot P, Boissel N, Clappier E. Adult Low-Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia Emerges from Preleukemic TP53-Mutant Clonal Hematopoiesis. Blood Cancer Discov. 2023 Mar 1;4(2):134-149.
Kim R, Bergugnat H, Pastoret C, Pasquier F, Raffoux E, Larcher L, Passet M, Grardel N, Delabesse E, Kubetzko S, Caye-Eude A, Meyer C, Marschalek R, Lafage-Pochitaloff M, Thiebaut-Bertrand A, Balsat M, Escoffre-Barbe M, Blum S, Baumann M, Banos A, Straetmans N, Gallego-Hernanz MP, Chalandon Y, Graux C, Soulier J, Leguay T, Hunault M, Huguet F, Lheritier V, Dombret H, Boissel N, Clappier E. Genetic alterations and MRD refine risk assessment within KMT2A-rearranged B-cell precursor ALL in adult: a GRAALL study. Blood. 2023 Aug 18:blood.2023021501.
Itzykson R, Santini V, Thepot S, Ades L, Chaffaut C, Giagounidis A, Morabito M, Droin N, Lübbert M, Sapena R, Nimubona S, Goasguen J, Wattel E, Zini G, Torregrosa Diaz JM, Germing U, Pelizzari AM, Park S, Jaekel N, Metzgeroth G, Onida F, Navarro R, Patriarca A, Stamatoullas A, Götze K, Puttrich M, Mossuto S, Solary E, Gloaguen S, Chevret S, Chermat F, Platzbecker U, Fenaux P. Decitabine Versus Hydroxyurea for Advanced Proliferative Chronic Myelomonocytic Leukemia: Results of a Randomized Phase III Trial Within the EMSCO Network. Journal of Clinical Oncology. 2022 Dec 1:JCO2200437.
Lin KH, Rutter JC, Xie A, Killarney ST, Vaganay C, Benaksas C, Ling F, Sodaro G, Meslin PA, Bassil CF, Fenouille N, Hoj J, Washart R, Ang HX, Cerda-Smith C, Chaintreuil P, Jacquel A, Auberger P, Forget A, Itzykson R, Lu M, Lin J, Pierobon M, Sheng Z, Li X, Chilkoti A, Owzar K, Rizzieri DA, Pardee TS, Benajiba L, Petricoin E, Puissant A*, Wood KC*. P2RY2-AKT activation is a therapeutically actionable consequence of XPO1 inhibition in acute myeloid leukemia. Nature Cancer. 2022 Jul;3(7):837-851.
Pardieu B, Pasanisi J, Ling F, Dal Bello R, Penneroux J, Su A, Joudinaud R, Chat L, Wu HC, Duchmann M, Sodaro G, Chauvel C, Castelli FA, Vasseur L, Pacchiardi K, Belloucif Y, Laiguillon MC, Meduri E, Vaganay C, Alexe G, Berrou J, Benaksas C, Forget A, Braun T, Gardin C, Raffoux E, Clappier E, Adès L, de Thé H, Fenaille F, Huntly BJ, Stegmaier K, Dombret H, Fenouille N, Lobry C, Puissant A*, Itzykson R*. Cystine uptake inhibition potentiates front-line therapies in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1585-1595.
Ellegast JM, Alexe G, Hamze A, Lin S, Uckelmann HJ, Rauch PJ, Pimkin M, Ross LS, Dharia NV, Robichaud AL, Conway AS, Khalid D, Perry JA, Wunderlich M, Benajiba L, Pikman Y, Nabet B, Gray NS, Orkin SH, Stegmaier K. Unleashing Cell-Intrinsic Inflammation as a Strategy to Kill AML Blasts. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1760-1781. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0956. PMID: 35405016; PMCID: PMC9308469.
Benajiba L, Kiladjian JJ. The challenge of targets and drug discovery using large-scale screening approaches in onco-hematology. Therapie. 2022 Mar-Apr;77(2):151-155.

National

Acute Leukemia French Association (ALFA)
CONECT-AML
Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL)
Groupe Francophone des Myèlodysplasies (GFM)
IHU THEMA
Centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles Saint-Louis Robert Debré

Moyens de recherche

Génomique

Analyses fonctionnelles

Plateforme pour le profilage génomique et fonctionnel des leucémies aiguës et des aplasies médullaires. Responsables – Pr Jean Soulier, Pr Emmanuelle Clappier.

Génomique multiple et analyses d'expression d'échantillons de leucémies aiguës au moment du diagnostic, à la rechute et après la greffe chez des souris immunodéficientes, afin de découvrir le paysage génétique et les voies fonctionnelles impliquées dans la progression de la tumeur. Des modèles in vitro et in vivo sont utilisés pour comprendre comment les voies biologiques sont dérégulées et contribuent à la progression tumorale et à la rechute. Ces concepts et modèles sont utilisés pour la stratification et la thérapie personnalisées.

Cytométrie

Profilage

Plateforme pour le séquençage de cellules uniques. Responsable – Pr Raphaël Itzykson.

Médecine de précision pour la leucémie aiguë par cytométrie en flux : la plateforme RAINBOW. La plateforme s'appuie sur le criblage par cytométrie en flux à haut débit pour le design ou la validation de biomarqueurs de thérapies existantes. Entre autres, elle permet le test de médicaments dans des conditions ex vivo de la niche tumorale, le profilage BH3 et le design de nouvelles combinaisons médicamenteuses pour la médecine de précision dans la LAM.

Multiomique unicellulaire

Analyses multiomiques sur cellules uniques – Responsable : Dr Mathieu Duchmann.

Cytométrie

Génomique

Microscopie

Centre de données

Plateformes de l'Institut de Recherche Saint-Louis (IRSL). Responsable – Dr Niclas Setterblad

Génomique

Analyses fonctionnelles

Plateforme pour le profilage génomique et fonctionnel des leucémies aiguës et des aplasies médullaires. Responsables – Pr Jean Soulier, Pr Emmanuelle Clappier.

Analyses génomiques et d’expression multiples d’échantillons de leucémies aiguës pour le diagnostic, les biomarqueurs et la stratification thérapeutique, le suivi (y compris la mesure moléculaire de la maladie résiduelle, MRD).

Cytométrie

Profilage

Plateforme pour le séquençage de cellules uniques. Responsable – Raphaël Itzykson

Médecine de précision pour la leucémie aiguë par cytométrie en flux : la plateforme RAINBOW.

Cette installation est en interface avec le groupe coopérateur ALFA et le programme de leucémie aiguë récidivante du Plan France Médecine Génomique 2025. Dans ce cadre, la plateforme réalise des études précliniques ainsi que des études collaboratives pour des essais cliniques multicentriques de phase I-III.

Échantillons biologiques

Origines diverses

LAM

LAL

BMF

BiRTH Biobanque pour la Recherche Translationnelle en Hématologie - Hôpital Saint Louis.

Responsables - Pr Emmanuelle Clappier et Pr Jean Soulier.

Vaste collection d'échantillons provenant de patients atteints d'hémopathies malignes, en particulier de leucémies aiguës et d'états préleucémiques (syndromes myélodysplasiques et aplasies médullaires). BiRTH est une biobanque hautement annotée, orientée vers la recherche, qui permet des études corrélatives et de biomarqueurs, ainsi que des projets de science fondamentale sur les cellules leucémiques humaines.

Catégorie	Modèle	Pathologie	Spécification	Nature de prélèvement	Nbre de modèles	Caractérisation génétique
In vivo	Modèle murin	Maladie de Fanconi	FANCG-/-	-	-	-
In vivo	PDX	LAL-T	-	-	-	Tous
In vivo	PDX	LAL-B	-	-	-	Tous

Cohorte

Données clinico-biologiques

Données de la cohorte de patients eTHEMA (NCT05326919 ) : caractéristiques de base des traitements prévus et des résultats des patients nouvellement diagnostiqués avec une leucémie aiguë myéloïde (LAM), une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), un syndrome myélodysplasique à haut risque (SMD) ou un syndrome de prédisposition aux leucémies aiguës.

Obervatoire/Registre

Données clinico-biologiques

Observatoire national RIME (NCT04781790) : centre de référence maladies rares des aplasies médullaires.