PLATEFORME NEXT : CRIBLAGE DE COMBINAISONS DE MÉDICAMENTS DANS DES ÉCHANTILLONS PRIMAIRES POUR LA LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOÏDE

Biomarqueur
Optimisation des leads
Identification des combinaisons médicamenteuses

Médecine de précision

Recherche translationnelle (TRL 4-5)

Plateforme de médecine de précision fonctionnelle basée sur la cytométrie de flux à haut débit pour les tests de sensibilité aux médicaments et la découverte de biomarqueurs dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Notre plateforme de pointe pour les tests de sensibilité aux médicaments ex vivo offre une approche unique en combinant la culture ex vivo personnalisée d'échantillons primaires de patients, pour mieux imiter la niche de la leucémie avec la cytométrie de flux multiparamétrique. Cela nous permet de mesurer plusieurs paramètres, y compris la différenciation et l'activation des cellules T, en plus de la viabilité cellulaire.

Nous utilisons des échantillons primaires de LAM, y compris des LAM en rechute/réfractaire (R/R), provenant du registre prospectif multicentrique ALFA. Ces échantillons sont enrichis avec des annotations cliniques et génétiques approfondies.

En outre, notre plateforme utilise des techniques de criblage à haut débit (HTS) et de modélisation prédictive pour faciliter la hiérarchisation des leads. Nos méthodes bayésiennes permettent d'identifier et d'optimiser les combinaisons synergiques de médicaments, garantissant ainsi une stratégie thérapeutique ciblée et efficace.

Description

Périmètre des activités de recherche

Recherche préclinique et translationnelle sur la LAM :

Optimisation des leads en testant leur activité sur des échantillons primaires de LAM
Hiérarchisation des combinaisons de médicaments en testant leur activité et leur synergie sur des échantillons primaires de LAM
Découverte de biomarqueurs en corrélant l'activité ex vivo avec les annotations cliniques et génétiques
Validation in vivo de l'activité d'un seul agent ou d'une combinaison dans des modèles PDX

Conduite des études

Les étapes :

Conception de l'étude
Définir les moyens/ressources et proposer un calendrier (étapes, GO/NO-GO, estimation des coûts)
Organisation, mise en œuvre et conduite de l'étude
Analyse des données et remise d'un rapport d'étude avec des recommandations

Infrastructure de recherche

Plateformes d'expérimentation et d'analyse :

Distribution automatisée de liquides (Biomek i5, Beckmann Coulter)
Enrichissement cellulaire magnétique (MACS, Miltenyi)
Tri cellulaire spectral (BigFoot, ThermoFisher)
Cytomètre en flux pour le criblage à haut débit (3 lasers, 13 paramètres, iQUE3, Sartorius)
Cytomètre en flux conventionnel (2 lasers, 8 parameters, Cytoflex, Beckmann Coulter)
NSGS and NOG-EXL receveuses pour PDXs

Modèles :

Cellules primaires de patients atteints de LAM annotées (y compris les LAM R/R) du registre prospectif ALFA, données démographiques, thérapies antérieures, données génétiques
Lignées cellulaires humaines de LAM (étalonnage de l'essai)
Modèles PDX

Personnels techniques :

1 clinicien-chercheur (supervision scientifique, analyse de données)
1 Manager (ingénieur) opérationnel
1 ingénieur (modèle PDX)
1 ingénieur et 1 assistant-ingénieur (ex vivo drug testing)

Assurance qualité

Certification des plateformes technologiques de l'Université Paris Cité (en cours)
L'animalerie de l'IRSL est conforme aux réglementations européenne et française. (Directive 2010/63; Décret 2013-118)

Spécifications

La plateforme

Études précliniques et translationnelles utilisant des cellules primaires de patients atteints de LAM (ou des PDX), pour l'étude de l'activité d'un seul agent ou d'une combinaison et une validation in vivo additionnelle.

Les études

Activité d'un agent unique ou d'une combinaison d'agents sur la viabilité des cellules leucémiques
Activité d'un agent unique ou d'une combinaison d'agents sur la différenciation des cellules leucémiques
Activité différentielle d'un agent unique ou d'une combinaison d'agents entre les cellules souches leucémiques phénotypiquement définies et les cellules non-souches
Activité différentielle d'un agent unique ou d'une combinaison d'agents entre les cellules leucémiques et les cellules T circulantes
Activité différentielle d'un agent unique ou d'une combinaison d'agents entre des populations de patients atteints de LAM définies cliniquement ou génétiquement

Exemples de partenariats

Étude préclinique d'un inhibiteur de kinase « first-in-class » dans la LAM - Exploration ex vivo de l'activité en monothérapie d'un inhibiteur de kinase « first-in-class » dans la LAM, priorisation des combinaisons, validation in vivo dans des modèles PDX.

Partenaire : SERVIER

Étude préclinique d'un inhibiteur « first-in-class » de BET dans la LAM - Exploration ex vivo de l'activité en monothérapie d'un inhibiteur « first-in-class » de BET dans la LAM, hiérarchisation des combinaisons, cultures dédiées à long terme pour explorer l'impact sur les CSL.

Partenaire : ONCOETHIX