RÔLE DE PPAR-Y DANS L’HÉMATOPOÏÈSE ET L’ENVIRONNEMENT MÉDULLAIRE : MODÈLES ET TESTS PRÉCLINIQUES (NMP)
- Etudes fonctionnelles
- NMP
- Thérapie ciblée
- Thérapie alternative
- Recherche fondamentale (TRL 1-3)
Etude des mécanismes de l'activité du récepteur nucléaire PPAR-Y dans les cellules souches hématopoïétiques et leur microenvironnement.
Equipe de recherche mixte composée de chercheurs CEA et d’hospitalo-universitaires permettant d’aborder les aspects fondamentaux et cliniques de la thématique.
Description
Périmètre des activités de recherche
Recherche fondamentale pour l'étude fonctionnelle de PPAR-Y dans l'hématopoïèse et le stroma médullaire.
Conduite des études
Les étapes :
- Définition des hypothèses et conception de l’étude
- Rédaction des plans de l’étude
- Réalisation et validations des modèles « vitro » et « vivo » nécessaires pour répondre aux hypothèses
- Conduite de l’étude
- Analyse et communication des résultats
Infrastructure de recherche
Plateformes expérimentales et d'analyse :
- Cytométrie de flux
- Biologie moléculaire
- Laboratoires de sécurité de type 2 et 3
- Imagerie du petit animal
- Animalerie
Modèles
- Culture de lignées cellulaires hématopoïétique ou de stroma médullaires
- Cultures de cellules primaires issues de patients (hématopoïétiques ou de stroma médullaire)
- Modèles d’invalidation de PPARy « in vitro » sur lignées cellulaires (Crispr/Cas9) ou « ex-vivo » (shRNA)
- Modèle murin d’invalidation de PPARy dans les cellules médullaires stromales exprimant le recepteur à la leptine (C57BL/6 (B6.129(Cg)-Leprtm2(cre)Rck/J (008320) _ B6.129-Ppargtm2Rev/J (004584))
Personnels techniques
- Personnel de la société « animaliance » pour la gestion de l’animalerie
- Plateforme d’anatomopathologie
Spécifications
L'approche
Développement de modèles et de tests « in vitro » et « in vivo » pour l’évaluation de candidats médicaments pour la prise en charge des néoplasies myéloprolifératives (NMP) et des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Etude du potentiel thérapeutique de l’activation du récepteur PPAR-y dans ces hémopathies.
Les études
Etude de candidats médicaments sur la myéloprolifération et la persistance des cellules leucémiques dans les NMP et les LAM :
- Evaluation de l’utilisation des agonistes de PPAR-y comme candidats thérapeutiques dans la prise en charge des NMPs. Approche « in vitro » sur lignée cellulaire, « ex vivo » sur cellules de patients et dans les modèles murins précliniques des NMPs (JAK2 V617F, CALRdel52, TPOhigh). In vitro et ex-vivo, tests de viabilité, de prolifération, de clonogénicité (CFC ; LTC-IC). Analyse sur population proliférantes ou quiescentes (CFSE), screening de candidats thérapeutiques. In vivo, suivi du compartiment hématologique (normal et/ou pathologique, traité ou non traité) par numération formule sanguine et cytométrie en flux. Analyses anatomopathologiques en point final.
Etude de l’impact de la pré-fibrose/fibrose du stroma médullaire dans l’histoire naturelle des hémopathies myéloïdes :
- Analyse et caractérisation du rôle de PPARy dans les cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse. Effet sur 1) le soutien hématopoïétique, 2) le « homing » des cellules hématopoïétiques, 3) la susceptibilité au développement de la fibrose médullaire, 4) la mise en place/ l’absence de résorption d’un syndrome inflammatoire.
Exemples de partenariats
Etude ACTIM (NCT02888964) - Une étude de phase II pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la pioglitazone (ACTOS®) comme thérapie additionnelle au mésylate d'imatinib (GLEEVEC®) en phase chronique patients de leucémie myelogene chronique (CP-CML) en réponse moléculaire majeure (RMM).
Partenaire : CH de Versailles (PI : Pr Philippe Rousselot), étude biologique associée (UMR-1184) (tests clonogéniques et expression du facteur STAT5).
Etude du potentiel thérapeutique de l'activation du récepteur nucléaire PPARgamma dans la myélofibrose - Evaluation d’un traitement utilisant des agonistes de PPARg dans la prise en charge de la myélofibrose (in vitro, ex vivo et dans les modèles murins précliniques de la pathologie).
Partenaires : UMR 1287 ; CIC 1427
Modalités
Entité OPALE
IDMIT (UMR-1184)
Responsable de l'Entité
Contact
Dr Sandrine PalcyResponsable du Business Development
Autres offres
MODÈLES D'ÉTUDES PRÉCLINIQUES DE L’IMPACT DE LA FIBROSE MÉDULLAIRE SUR L’HISTOIRE NATURELLE DES HÉMOPATHIES (NMP)
CENTRE D’ESSAIS CLINIQUES POUR LA CONCEPTION, LA PROMOTION ET LA CONDUITE D’ÉTUDES CLINIQUES INTERVENTIONNELLES DE PHASE I À IV ET NON INTERVENTIONNELLES DANS LE DOMAINE DES LEUCÉMIES (LMC, LAM, LAL)