IDMIT (UMR-1184)

• Impact fonctionnel et thérapeutique des PPARy dans les néoplasies myéloïdes aiguës et chroniques : de la biologie à la clinique.
• Recherche clinique pour des thérapies ciblées

• Thérapie ciblée
• Thérapie alternative
• Médecine de précision

Scientifiques

• Le mésylate d'imatinib  et d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) qui ciblent l'activité kinase de BCR-ABL ont considérablement amélioré la survie des patients. Cependant, moins de 10 % des patients atteignent le stade de la réponse complète moléculaire (RCM), définie comme le moment où les transcrits BCR-ABL deviennent indétectables dans les cellules sanguines. L'impossibilité d'atteindre la RCM résulte de l'incapacité des ITK, seuls, à éradiquer les cellules souches leucémiques (CSL) quiescentes de la LMC. Nous montrons que le pool résiduel de CSL de la LMC peut être progressivement purgé par les glitazones, des médicaments antidiabétiques qui sont des agonistes du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARgamma). Cela suggère que l'éradication cliniquement significative du cancer peut devenir un objectif généralement atteignable par une thérapie combinée qui érode le pool de cellules souches cancéreuses.
• La myélofibrose (MF) est un néoplasme myéloprolifératif sans mutation du gène BCR-ABL, associé à un pauvre pronostic. Les traitements actuels ont peu d'effet sur l'histoire naturelle de la maladie. La MF résulte d'interactions complexes entre (a) le clone malin, (b) un contexte inflammatoire et (c) le remodelage du microenvironnement de la moelle osseuse (MO). Chacun de ces points est une cible potentielle de l'activation de PPARgamma. Ici, nous avons démontré le potentiel thérapeutique des agonistes de PPARgamma dans la résolution de la MF dans 3 modèles de souris. Nous avons montré que les agonistes PPARgamma réduisent la myéloprolifération, modulent l'inflammation et protègent le stroma de la moelle osseuse in vitro et ex vivo. L'activation de PPARgamma constitue une cible thérapeutique pertinente dans la MF, et nos données soutiennent la possibilité d'utiliser les agonistes PPARgamma dans la pratique clinique.

Médicales

• Dans l'essai clinique de phase 2 ACTIM, nous avons cherché à savoir si l'association de la pioglitazone à l'imatinib aurait un impact sur la maladie résiduelle de la LMC, tel qu'évalué par la quantification du transcrit BCR-ABL1 (NCT02888964).
• Dans l'essai clinique de phase 2 Second STOP After Pioglitazone Priming in CML Patients (PIO2STOP), les objectifs de l'étude sont les suivants : 1) Évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de l'association de PIO et d'un ITK chez les sujets atteints de LMC qui présentent une perte de RMM à la suite d'un premier arrêt de l'ITK; 2) Évaluer la survie sans perte de RMM sur une période de 12 mois après un deuxième arrêt d'ITK chez les sujets qui atteignent ou maintiennent < MR4,5 avec l'association PIO et ITK administrée pendant au moins 6 mois. (NCT02889003).
• Dans l'essai clinique de phase 2 ACTIW, les objectifs de l'étude sont d'évaluer les thérapies candidates en association ou en alternance avec les inhibiteurs de tyrosine kinase chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) en réponse cytogénétique complète et n’ayant pas atteint un niveau de réponse moléculaire profonde. (NCT02767063).
  • Objectif principal : sélectionner des molécules en combinaison ou séquentiellement avec l'imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib ou le ponatinib potentiellement capables de produire une augmentation de 25% de l'incidence cumulée de MR4.5 par rapport au contrôle.

• Acute Leukemia French Association (ALFA)