- Syndromes MDS/NMP
- Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
- Syndromes myélodysplasiques (SMD)
- Axe 1 : Identification de cibles thérapeutiques et développement de molécules innovantes dans le domaine des SMD et de la LAM
- Axe 2 : Déceler et cibler le mécanisme impliqué dans la génération de cellules myéloïdes immunosuppressives
- Thérapie ciblée
- Immunothérapie
- Thérapie alternative
- Chimiothérapie
L’équipe possède une expertise de longue date dans l’étude des voies de mort cellulaire et d’autophagie ainsi que dans le profilage BH3 des cellules hématopoïétiques (LAM, SMD, LMMC, LMC). L’équipe a notamment contribué à dissocier l’apoptose des mécanismes de différenciation.
Scientifiques
- Rôle des membres de la famille Bcl-2 dans les tumeurs malignes hématopoïétiques : les membres de la famille Bcl-2 jouent un rôle clé dans la régulation du destin cellulaire en ajustant l'équilibre mort/survie cellulaire et les peptidomimétiques BH3 ciblant Bcl-2 ont rejoint avec succès l'arsenal de médicaments antileucémiques. Nous avons montré que Bcl-B joue un rôle clé dans la différenciation des plasmocytes et identifié sa forte expression comme un marqueur de mauvais pronostic dans le MM. Nous avons découvert que la surexpression de Bcl-B dans la lignée des cellules B déclenche une maladie murine qui récapitule le MM. Nous avons également identifié que la phosphorylation de Bim par Lyn inhibe son activité pro-apoptotique. Dans des études collaboratives utilisant le profilage BH3 à grande échelle, nous confirmons l'intérêt du ciblage de Bcl-2 et Mcl-1 dans différents types de leucémies. Nos résultats ont mis en évidence le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans la régulation de l'apoptose et de la différenciation des cellules hématopoïétiques et confirment l'intérêt du profilage BH3 pour chaque patient.
- Reprogrammation des macrophages comme stratégie thérapeutique dans l'inflammation et le cancer : Nous avons établi que les caspases et les cathepsines sont nécessaires à la différenciation physiologique des monocytes humains en macrophages. Nous avons également démontré que l'activation des caspases est nécessaire à la polarisation des macrophages médiée par l'IL-4 et que l'Emricasan, un inhibiteur de la pan-caspase administré en clinique, reprogramme les macrophages anti-inflammatoires en macrophages pro-inflammatoires.
- Cibler l'autophagie dans les tumeurs malignes myéloïdes : L'autophagie joue un rôle essentiel dans la différenciation des cellules hématopoïétiques et les altérations de l'autophagie sont associées à la pathogenèse des tumeurs malignes myéloïdes. Cibler différents modes d'autophagie, y compris la macro (MA) et l'autophagie médiée par les chaperonnes (CMA), apparaît donc comme des stratégies attrayantes dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) et la leucémie myéloïde aiguë (LAM). Dans cette lignée, nous avons montré qu'un faible niveau d'expression de LAMP2 est un marqueur de mauvais pronostic chez les patients atteints de SMD et de LAM. Pour explorer le rôle de LAMP2 in vivo et déterminer si les souris délétées pour MA et CMA sont sujettes à développer des tumeurs malignes myéloïdes, nous avons invalidé LAMP2 dans le système hématopoïétique et dans le compartiment myéloïde et analysons actuellement le phénotype de ces souris. Récemment, nous avons également fourni la preuve de concept selon laquelle le CMA pourrait être détourné pour dégrader des oncoprotéines spécifiques telles que FLT3/ITD et Bcr/Abl.
- Ciblage de la protéostase et du métabolisme dans les cancers : le ciblage de la protéostase et du métabolisme présente un intérêt primordial pour le traitement du cancer. Avec l'équipe 12 (S. Rocchi et T. Passeron, C3M), nous avons utilisé des approches de chimie par clic pour cibler les vulnérabilités cellulaires dans la SMD et la LAM. Nous avons développé HA-344 en tant qu'inhibiteur double covalent de l'IMPDH et de la PKM2, 2 vulnérabilités métaboliques importantes dans les cellules cancéreuses. Nous avons également établi que HA-344 est un puissant inducteur de ferroptose dans les lignées cellulaires MDS et AML et identifié GPX4 comme nouvelle cible de ce médicament.
Médicales
- Thomas Cluzeau construit une unité de recherche clinique permettant de proposer chez nos patients plus de 80 essais cliniques de phase 1 à 4. Il coordonne des essais cliniques académiques et industriels menant à des publications dans des revues A et A+ comme NEJM, Lancet, JCO et Leukemia. Il travaille sur des projets translationnels avec l'Inserm U1065 (VENETACIBLE) et d'autres entités comme la faculté de mathématiques dans le champ de la SMD et de la LAM.
- Michael Loschi est médecin transplanteur au CHU de Nice, membre du conseil d'administration de la Société française de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire, chercheur principal dans 30 essais cliniques sur la myélofibrose, la transplantation de cellules souches et l'insuffisance médullaire au cours des 5 dernières années. Il a également développé un programme de recherche translationnelle sur l’immunomodulation post-thérapie cellulaire.
- Chaintreuil P, Kerreneur E, Bourgoin M, Savy C, Favreau C, Robert G, Jacquel A, Auberger P. The generation, activation, and polarization of monocyte-derived macrophages in human malignancies.
Front Immunol. 2023 Apr 18;14:1178337. doi: 10.3389/fimmu.2023.1178337. eCollection 2023. PMID: 37143666 Free PMC article. Review.
- Platzbecker U, Della Porta MG, Santini V, Zeidan AM, Komrokji RS, Shortt J, Valcarcel D, Jonasova A, Dimicoli-Salazar S, Tiong IS, Lin CC, Li J, Zhang J, Giuseppi AC, Kreitz S, Pozharskaya V, Keeperman KL, Rose S, Shetty JK, Hayati S, Vodala S, Prebet T, Degulys A, Paolini S, Cluzeau T, Fenaux P, Garcia-Manero G. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023 Jul 29;402(10399):373-385. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00874-7. Epub 2023 Jun 10. PMID: 37311468 Clinical Trial.
- Aid Z*, Robert E*, Lopez CK*, Bourgoin M, Boudia F, Le Mene M, Riviere J, Baille M, Benbarche S, Renou L, Fagnan A, Thirant C, Federici L, Touchard L, Lecluse Y, Jetten A, Geoerger B, Lapillonne H, Solary E, Gaudry M, Meshinchi S, Pflumio F, Auberger A, Lobry C, Petit A*, Jacquel A*, Mercher T*. High Caspase 3 and vulnerability to dual BCL2 family inhibition define ETO2:GLIS2 pediatric leukemia. Leukemia. 2022 Dec 30. In press. *equal contribution
- Lin KH*, Rutter JC*, Xie A, Killarney ST, Vaganay C, Benaksas C, Ling F, Sodaro G, Meslin PA, Bassil CF, Fenouille N, Hoj J, Washart R, Ang HX, Cerda-Smith C, Chaintreuil P, Jacquel A, Auberger P, Forget A, Itzykson R, Lu M, Lin J, Pierobon M, Sheng Z, Li X, Chilkoti A, Owzar K, Rizzieri DA, Pardee TS, Benajiba L, Petricoin E, Puissant A*, Wood KC*. P2RY2-AKT activation is a therapeutically actionable consequence of XPO1 inhibition in acute myeloid leukemia. Nat Cancer. 2022 Jun 6. *Equal contribution.
- Cluzeau T, Sebert M, Rahmé R, Cuzzubbo S, Lehmann-Che J, Madelaine I, Peterlin P, Bève B, Attalah H, Chermat F, Miekoutima E, Rauzy OB, Recher C, Stamatoullas A, Willems L, Raffoux E, Berthon C, Quesnel B, Loschi M, Carpentier AF, Sallman DA, Komrokji R, Walter-Petrich A, Chevret S, Ades L, Fenaux P. Eprenetapopt Plus Azacitidine in TP53-Mutated Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia: A Phase II Study by the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). J Clin Oncol. 2021 May 10;39(14):1575-1583. doi: 10.1200/JCO.20.02342. Epub 2021 Feb 18. PMID: 33600210 Free PMC article. Clinical Trial.
- Zerhouni M, Martin A, Furstoss N, Gutierrez V, Jaune E, Tekaya N, Beranger G, Abbe P, Regazzetti C, Amdouni H, Driowya M, Dubreuil P, Luciano F, Jacquel A, Tulic M, Cluzeau T, O'Hara B, Ben-Sahra I, Passeron T, Benhida R, Robert G*, Rocchi, S* and Auberger, P*, Dual covalent inhibition of PKM and IMPDH targets metabolism in cutaneous metastatic melanoma. Cancer Res. 2021 Jun 7: canres.2114.2020.
- Courjon J, Dufies O, Robert A, Bailly L, Torre C, Chirio D, Contenti J, Vitale S, Loubatier C, Doye A, Pomares-Estran C, Gonfrier G, Lotte R, Munro P, Visvikis O, Dellamonica J, Giordanengo V, Carles M, Yvan-Charvet L, Ivanov S, Auberger P, Boyer L*, Jacquel A*. Heterogeneous NLRP3 inflammasome signature in circulating myeloid cells as a biomarker of COVID-19 severity. Blood Adv. 2021 Mar 9;5(5):1523-1534. * Equal contribution.
- Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, Garcia-Manero G, Buckstein R, Santini V, Díez-Campelo M, Finelli C, Cazzola M, Ilhan O, Sekeres MA, Falantes JF, Arrizabalaga B, Salvi F, Giai V, Vyas P, Bowen D, Selleslag D, DeZern AE, Jurcic JG, Germing U, Götze KS, Quesnel B, Beyne-Rauzy O, Cluzeau T, Voso MT, Mazure D, Vellenga E, Greenberg PL, Hellström-Lindberg E, Zeidan AM, Adès L, Verma A, Savona MR, Laadem A, Benzohra A, Zhang J, Rampersad A, Dunshee DR, Linde PG, Sherman ML, Komrokji RS, List AF. N Engl J Med. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. 2020 Jan 9;382(2):140-151. PMID: 31914241 Clinical Trial.
- Jacquel A*, Hospital MA*, Mazed F*, Saland E, Larrue C, Mondesir J, Birsen R, Green AS, Lambert M, Sujobert P, Gautier EF, Salnot V, Le Gall M, Decroocq J, Poulain L, Jacque N, Fontenay M, Kosmider O, Récher C, Auberger P, Mayeux P, Bouscary D, Sarry JE, Tamburini J. RSK2 is a new Pim2 target with pro-survival functions in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia. Leukemia. 2018 Mar;32(3):597-605. * Equal contribution. Auberger P, Puissant A. Autophagy, a key mechanism of oncogenesis and resistance in leukemia. Blood. 2017 Feb. 2;129(5):547-552. PMID: 27956388. P, D, C.
- Hamouda MA, Jacquel A, Robert G, Puissant A, Richez V, Cassel R, Fenouille N, Roulland S, Gilleron J, Griessinger E, Dubois A, Bailly-Maitre B, Goncalves D, Mallavialle A, Colosetti P, Marchetti S, Amiot M, Gomez-Bougie P, Rochet N, Deckert M, Avet-Loiseau H, Hofman P, Karsenti JM, Jeandel PY, Blin-Wakkach C, Nadel B, Cluzeau T, Anderson KC, Fuzibet JG, Luciano F* Auberger P*, BCL-B (BCL2L10) is overexpressed in patients suffering from multiple myeloma (MM) and drives an MM-like disease in transgenic mice. J Exp Med. 2016 Aug 22;213(9):1705-22.
