• Drug design
  • LAL
  • LAPM
  • LAM
  • Thérapie ciblée
  • Recherche fondamentale (TRL 1-3)

Réunion d'un ensemble de compétences et de technologies pour l’accélération de l’identification et de l’optimisation de petites molécules chimiques à visées thérapeutiques.

Nos objectifs sont d’identifier, comprendre, valider et cibler les voies de signalisation impliquant des cibles clés du développement tumoral (enzymes, surfaces d’interaction protéine/protéine …) avec l’objectif spécifique de faciliter le transfert de cibles thérapeutiques / pharmacologiques identifiées aux programmes de développement préclinique et clinique en oncologie. Le but étant de diminuer le temps « de la découverte au dépôt du brevet ».

Description

Périmètre des activités de recherche

Etudes pour l'identification, la validation et l’optimisation de nouveau candidat-médicament :

  • Criblage expérimental miniaturisé et automatisé in vitro ou in cellulo 
  • Caractérisations biophysiques et validations orthogonales 
  • Optimisation de candidat-médicament (hit-to-lead) par une approche semi automatisée (Chemo)DOTS

Conduite des études

Les étapes :

  • Conception de l’étude 
  • Définir les moyens/ressources et proposition d’un calendrier (étapes, GO/NO-GO, devis)
  • Organisation, mise en œuvre et conduite de l’étude
  • Analyses des données et rendu d’un rapport d’étude avec recommandations

Infrastructure de recherche

Plateformes expérimentales et d'analyse :

  • Plateforme intégrée et robotisée ACCESS (Beckman) avec en ligne un système de transfert acoustique Echo 650 (goutte de 2.5nl), une centrifugeuse, une scelleuse de plaque, un distributeur multimodal (Certus gyger) et un lecteur de microplaques (Pherastar FS BMG Labtech)
  • RT-PCR 384 puits pour TSA (CFX384 Biorad)
  • FPLC (Akta Pure Cytivia)
  • Microcalorimètre ITC200 (Malvern)
  • Incubateurs (Culture cellulaire & cristallographie)
  • Base de données et serveurs de calculs

Technologies :

  • Fluorescence
  • Luminescence
  • Absorbance
  • TR-FRET (HTRF®)
  • Thermostabilité des protéines (Thermal Shift Assay)
  • Titration calorimétrique isotherme
  • Cytotoxicité (cellules adhérentes et non adhérentes)
  • Chémoinformatique (ChemoDOTS, CovaDOTS, Chemaxon, SeeSar, MOE)

Personnels  :

  • 1 responsable scientifique et 1 responsable ingénieur opérationnel 
  • 1 chercheur et 2 ingénieurs – criblage cellulaire et HTS
  • 1 chercheur et 1 assistant ingénieur – modélisation moléculaire & chémoinformatique

Assurance qualité

  • Labellisation IBiSA
  • Labellisation Plateformes Technologiques Aix Marseille-Université

Spécifications

Les études

Identification et caractérisation de la cible

  • Expression dans différents systèmes procaryotes 
  • Production, purification et caractérisation biochimiques

Criblage expérimental

  • Mise au point de tests miniaturisés et automatisés en plaques 384 ou 1536 puits (tests enzymatiques, interaction protéine-protéine, cytotoxicité)
  • Criblage à haut débit sur protéines purifiées ou sur différents types cellulaires (lignées adhérentes ou en suspensions, primaires). Utilisation de la technologie acoustique Echo pour le transfert de nanogouttes de liquide permettant de préparer les plaques de criblage
  • Validation des ‘molécules touches’ en combinaison ou en dose-réponse 
  • Mise à disposition de chimiothèques commerciales ou « maison »

Optimisation

  • Cristallisation & co-cristallisation. Résolution et analyse de la structure cristallographique du complexe « cible / ligand » (si pas de structure 3D du complexe, service de modélisation possible)
  • Approche intégrée ‘DOTS’ : Chémoinformatique (ChemoDOTS), criblage virtuel
  • Recherche de ‘poches’ adjacentes
  • Proposition de nouvelles molécules sur la base de la molécule de départ – Plan d’étude
  • Liste de nouvelles molécules à prioriser pour la synthèse – Demande de validation
  • Synthèse à façon / chimie médicinale (service possible)

Exemples de partenariats

Optimisation de composés pour une cible en épigénétique - Sur la base d’une structure chimique de départ (hit), proposition d’optimisations par cycle (fragment-based drug design) pour accélérer le hit-to-lead.

Partenaire : EISAI

 

Synthèse à façon de composés chimiques - Synthèse à façon de composés pour une étude de faisabilité.

Partenaire : CISBIO

Modalités

Entité OPALE

CRCM / IPC (UMR-1068)

CRCM / IPC (UMR-1068)
Xavier Morelli
Dr Xavier Morelli
Responsable d'équipe

Contact

Sandrine Palcy Dr Sandrine Palcy
Responsable du Business Development

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